Уйку безинин рагы дүйнөдөгү эң коркунучтуу шишиктердин бири болуп саналат жана анын болжолу начар. Ошондуктан, дарылоону ылайыкташтыруу жана бул бейтаптардын болжолун жакшыртуу үчүн уйку безинин рагына чалдыгуу коркунучу жогору болгон бейтаптарды аныктоо үчүн так божомолдоо модели зарыл.
Биз UCSC Xena маалымат базасынан Рак Геномунун Атласынын (TCGA) уйку безинин аденокарциномасынын (PAAD) РНКсынын секвенциялык маалыматтарын алдык, корреляциялык анализ аркылуу иммундук жактан байланышкан lncRNAларды (irlncRNAларды) аныктадык жана TCGA менен кадимки уйку безинин аденокарциномасынын ткандарынын ортосундагы айырмачылыктарды аныктадык. DEirlncRNA) TCGA жана уйку безинин тканынын генотиптик тканынын экспрессиясынан (GTEx). Прогностикалык кол тамга моделдерин түзүү үчүн андан ары бир өзгөрмөлүү жана лассо регрессиялык анализдери жүргүзүлдү. Андан кийин биз ийри сызыктын астындагы аянтты эсептеп, жогорку жана төмөнкү тобокелдиктеги уйку безинин аденокарциномасы бар бейтаптарды аныктоо үчүн оптималдуу чектик маанини аныктадык. Жогорку жана төмөнкү тобокелдиктеги уйку безинин рагы бар бейтаптардагы клиникалык мүнөздөмөлөрдү, иммундук клеткалардын инфильтрациясын, иммуносупрессивдүү микрочөйрөнү жана химиотерапияга туруктуулукту салыштыруу үчүн.
Биз 20 DEirlncRNA жубун аныктап, бейтаптарды оптималдуу чектик мааниге ылайык топторго бөлдүк. Биздин прогностикалык кол тамга моделибиз PAAD менен ооругандардын прогнозун алдын ала айтууда олуттуу көрсөткүчтөргө ээ экенин көрсөттүк. ROC ийри сызыгынын AUC 1 жылдык божомол үчүн 0,905, 2 жылдык божомол үчүн 0,942 жана 3 жылдык божомол үчүн 0,966 түзөт. Жогорку тобокелдиктеги бейтаптардын жашоо көрсөткүчү төмөн жана клиникалык мүнөздөмөлөрү начар болгон. Ошондой эле, жогорку тобокелдиктеги бейтаптардын иммуносупрессиясы бар экенин жана иммунотерапияга туруктуулук пайда болушу мүмкүн экенин көрсөттүк. Паклитаксел, сорафениб жана эрлотиниб сыяктуу ракка каршы дары-дармектерди эсептөө божомолдоо куралдарына негизделген баалоо PAAD менен ооруган жогорку тобокелдиктеги бейтаптар үчүн ылайыктуу болушу мүмкүн.
Жалпысынан алганда, биздин изилдөө жупташкан irlncRNAга негизделген жаңы прогностикалык тобокелдик моделин түздү, ал уйку безинин рагы менен ооругандарда келечектүү прогностикалык мааниге ээ экенин көрсөттү. Биздин прогностикалык тобокелдик моделибиз медициналык дарылоого ылайыктуу PAAD менен ооругандарды айырмалоого жардам бериши мүмкүн.
Уйку безинин рагы – беш жылдык жашоо деңгээли төмөн жана жогорку деңгээлдеги залалдуу шишик. Диагноз коюлган учурда көпчүлүк бейтаптар мурунтан эле өнүккөн стадияларда болушат. COVID-19 эпидемиясынын шартында дарыгерлер жана медайымдар уйку безинин рагы менен ооруган бейтаптарды дарылоодо чоң кысымга дуушар болушат, ал эми бейтаптардын үй-бүлөлөрү да дарылоо чечимдерин кабыл алууда бир катар кысымдарга туш болушат [1, 2]. Неоадъюванттык терапия, хирургиялык резекция, нур терапиясы, химиотерапия, максаттуу молекулярдык терапия жана иммундук текшерүү пункттарынын ингибиторлору (ИБТ) сыяктуу DOADдарды дарылоодо чоң жетишкендиктер болгону менен, бейтаптардын болжол менен 9% гана диагноз коюлгандан кийин беш жыл жашайт [3]. ], 4]. Уйку безинин аденокарциномасынын алгачкы симптомдору атиптик болгондуктан, бейтаптарга көбүнчө өнүккөн стадияда метастаздар диагнозу коюлат [5]. Ошондуктан, белгилүү бир бейтап үчүн жекече комплекстүү дарылоо жашоону узартуу үчүн гана эмес, жашоо сапатын жакшыртуу үчүн да бардык дарылоо варианттарынын артыкчылыктарын жана кемчиликтерин таразалашы керек [6]. Ошондуктан, бейтаптын прогнозун так баалоо үчүн натыйжалуу божомолдоо модели зарыл [7]. Ошентип, PAAD менен ооругандардын жашоо сапатын жана жашоосун тең салмактоо үчүн тиешелүү дарылоону тандоого болот.
ПААДдын начар прогнозунун себеби, негизинен, химиотерапиялык дарыларга туруктуулук болуп саналат. Акыркы жылдары иммундук текшерүү пункттарынын ингибиторлору катуу шишиктерди дарылоодо кеңири колдонулуп келет [8]. Бирок, уйку безинин рагында ИКИлерди колдонуу сейрек ийгиликтүү болот [9]. Ошондуктан, ИКИ терапиясынан пайда ала турган бейтаптарды аныктоо маанилүү.
Узун коддолбогон РНК (lncRNA) - транскрипттери >200 нуклеотидге ээ болгон коддолбогон РНКнын бир түрү. LncRNAлар кеңири таралган жана адам транскриптомунун болжол менен 80% түзөт [10]. Көптөгөн эмгектер lncRNAга негизделген прогностикалык моделдер бейтаптардын прогнозун натыйжалуу алдын ала айта аларын көрсөттү [11, 12]. Мисалы, эмчек рагында прогностикалык белгилерди түзүү үчүн аутофагияга байланыштуу 18 lncRNA аныкталган [13]. Глиоманын прогностикалык өзгөчөлүктөрүн аныктоо үчүн дагы алты иммундук байланыштуу lncRNA колдонулган [14].
Уйку безинин рагында айрым изилдөөлөр бейтаптын божомолун алдын ала айтуу үчүн lncRNAга негизделген кол тамгаларды аныкташкан. Уйку безинин аденокарциномасында ROC ийри сызыгынын (AUC) астындагы аянты болгону 0,742 жана жалпы жашоо узактыгы (OS) 3 жыл болгон 3-lncRNA кол тамгасы түзүлгөн [15]. Мындан тышкары, lncRNA экспрессиясынын маанилери ар кандай геномдордо, ар кандай маалымат форматтарында жана ар кандай бейтаптарда ар кандай болот жана болжолдоо моделинин иштеши туруксуз. Ошондуктан, биз так жана туруктуу болжолдоо моделин түзүү үчүн иммунитетке байланыштуу lncRNA (irlncRNA) кол тамгаларын түзүү үчүн жаңы моделдөө алгоритмин, жупташтырууну жана итерацияны колдонобуз [8].
Нормалдаштырылган RNAseq маалыматтары (FPKM) жана клиникалык уйку безинин рагы TCGA жана генотип ткандарынын экспрессиясы (GTEx) маалыматтары UCSC XENA маалымат базасынан алынган (https://xenabrowser.net/datapages/). GTF файлдары Ensembl маалымат базасынан алынган (http://asia.ensembl.org) жана RNAseqтен lncRNA экспрессиясынын профилдерин алуу үчүн колдонулган. Биз ImmPort маалымат базасынан (http://www.immport.org) иммунитетке байланыштуу гендерди жүктөп алып, корреляциялык анализди колдонуп иммунитетке байланыштуу lncRNAларды (irlncRNA) аныктадык (p <0.001, r > 0.4). TCGA-PAAD когортасындагы (|logFC| > 1 жана FDR) <0.05) GEPIA2 маалымат базасынан алынган irlncRNAларды жана дифференциалдуу экспрессияланган lncRNAларды кесиштирүү аркылуу дифференциалдуу экспрессияланган irlncRNAларды (DEirlncRNA) аныктоо.
Бул ыкма мурда кабарланган [8]. Тактап айтканда, биз жупташкан lncRNA A жана lncRNA B алмаштыруу үчүн X курабыз. lncRNA A экспрессиясынын мааниси lncRNA B экспрессиясынын маанисинен жогору болгондо, X 1 катары аныкталат, болбосо X 0 катары аныкталат. Ошондуктан, биз 0 же – 1 матрицасын ала алабыз. Матрицанын вертикалдык огу ар бир үлгүнү, ал эми горизонталдык огу 0 же 1 мааниси бар ар бир DEirlncRNA жуптарын билдирет.
Бир өзгөрмөлүү регрессиялык анализ жана андан кийин Лассо регрессиясы прогностикалык DEirlncRNA жуптарын скринингдөө үчүн колдонулган. Лассо регрессиялык анализинде 1000 жолу кайталанган 10 эселенген кайчылаш валидация колдонулган (p < 0,05), ар бир чуркоодо 1000 кокустук стимул менен. Ар бир DEirlncRNA жубунун жыштыгы 1000 циклде 100 эседен ашканда, прогностикалык тобокелдик моделин түзүү үчүн DEirlncRNA жуптары тандалып алынган. Андан кийин биз PAAD бейтаптарын жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторуна классификациялоо үчүн оптималдуу чектик маанини табуу үчүн AUC ийри сызыгын колдондук. Ар бир моделдин AUC мааниси да эсептелип, ийри сызык катары көрсөтүлгөн. Эгерде ийри сызык максималдуу AUC маанисин көрсөткөн эң жогорку чекитке жетсе, эсептөө процесси токтойт жана модель эң жакшы талапкер деп эсептелет. 1, 3 жана 5 жылдык ROC ийри сызыгынын моделдери түзүлгөн. Прогностикалык тобокелдик моделинин көз карандысыз божомолдоо ишин изилдөө үчүн бир өзгөрмөлүү жана көп өзгөрмөлүү регрессиялык анализдер колдонулган.
Иммундук клеткалардын инфильтрация ылдамдыгын изилдөө үчүн XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS жана CIBERSORT сыяктуу жети куралды колдонуңуз. Иммундук клеткалардын инфильтрация маалыматтары TIMER2 маалымат базасынан жүктөлүп алынган (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Курулган моделдин жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторунун ортосундагы иммундук инфильтрация клеткаларынын курамындагы айырмачылык Wilcoxon белгиленген ранг тести аркылуу талданды, натыйжалары квадраттык графикте көрсөтүлгөн. Тобокелдик упайынын маанилери менен иммундук инфильтрация клеткаларынын ортосундагы байланышты талдоо үчүн найза корреляциясын талдоо жүргүзүлдү. Алынган корреляция коэффициенти леди катары көрсөтүлгөн. Маанилүүлүк чеги p < 0,05 деп белгиленген. Процедура R пакети ggplot2 колдонуу менен аткарылды. Иммундук клеткалардын инфильтрация ылдамдыгы менен байланышкан модель менен ген экспрессиясынын деңгээлдеринин ортосундагы байланышты изилдөө үчүн биз ggstatsplot пакетин жана скрипка графигин визуализацияладык.
Уйку безинин рагынын клиникалык дарылоо схемаларын баалоо үчүн, биз TCGA-PAAD когортасындагы кеңири колдонулган химиотерапиялык дарылардын IC50 эсептедик. Жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторунун ортосундагы жарым ингибирлөөчү концентрациялардагы (IC50) айырмачылыктар Уилкоксондун кол коюлган рангдагы тести аркылуу салыштырылды жана натыйжалар Rдеги pRRethetic жана ggplot2 колдонуу менен түзүлгөн кутуча диаграммалары катары көрсөтүлдү. Бардык ыкмалар тиешелүү көрсөтмөлөргө жана нормаларга ылайык келет.
Биздин изилдөөнүн жумуш агымы 1-сүрөттө көрсөтүлгөн. lncRNAлар менен иммунитетке байланыштуу гендердин ортосундагы корреляциялык анализди колдонуп, биз p < 0,01 жана r > 0,4 болгон 724 irlncRNAны тандап алдык. Андан кийин биз GEPIA2нин дифференциалдуу экспрессияланган lncRNAларын талдадык (2A-сүрөт). Уйку безинин аденокарциномасы менен кадимки уйку безинин тканынын (|logFC| > 1, FDR < 0,05) ортосунда жалпысынан 223 irlncRNA дифференциалдуу экспрессияланган, алар DEirlncRNAлар деп аталган.
Болжолдоочу тобокелдик моделдерин түзүү. (A) Дифференциалдуу түрдө экспрессияланган lncRNAлардын жанар тоо графиги. (B) 20 DEirlncRNA жуптары үчүн лассо коэффициенттеринин бөлүштүрүлүшү. (C) LASSO коэффициентинин бөлүштүрүлүшүнүн жарым-жартылай ыктымалдуулук дисперсиясы. (D) 20 DEirlncRNA жуптарынын бир өзгөрмөлүү регрессиялык анализин көрсөткөн токой графиги.
Андан кийин биз 223 DEirlncRNA жупташтыруу менен 0 же 1 матрицасын түздүк. Жалпысынан 13 687 DEirlncRNA жубу аныкталды. Бир өзгөрмөлүү жана лассо регрессиялык анализинен кийин, прогностикалык тобокелдик моделин түзүү үчүн акыры 20 DEirlncRNA жубу текшерилди (2B-D сүрөт). Лассо жана көп регрессиялык анализдин жыйынтыктарына таянып, биз TCGA-PAAD когортасындагы ар бир бейтап үчүн тобокелдик упайын эсептедик (1-таблица). Лассо регрессиялык анализинин жыйынтыктарына таянып, биз TCGA-PAAD когортасындагы ар бир бейтап үчүн тобокелдик упайын эсептедик. ROC ийри сызыгынын AUC 1 жылдык тобокелдик моделинин божомолу үчүн 0,905, 2 жылдык божомол үчүн 0,942 жана 3 жылдык божомол үчүн 0,966 болгон (3A-B сүрөт). Биз 3,105 оптималдуу чектик маанини койдук, TCGA-PAAD когортасындагы бейтаптарды жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторго бөлдүк жана ар бир бейтап үчүн жашоо натыйжаларын жана тобокелдик упайларынын бөлүштүрүлүшүн түздүк (3C-E сүрөт). Каплан-Мейердин анализи көрсөткөндөй, жогорку тобокелдик тобундагы PAAD бейтаптарынын жашоосу төмөнкү тобокелдик тобундагы бейтаптарга караганда бир кыйла төмөн болгон (p < 0,001) (3F сүрөт).
Прогностикалык тобокелдик моделдеринин жарактуулугу. (A) Прогностикалык тобокелдик моделинин ROC. (B) 1, 2 жана 3 жылдык ROC прогностикалык тобокелдик моделдери. (C) Прогностикалык тобокелдик моделинин ROC. Оптималдуу чектик чекти көрсөтөт. (DE) Жашоо статусунун бөлүштүрүлүшү (D) жана тобокелдик упайлары (E). (F) Жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторундагы PAAD бейтаптарынын Каплан-Мейер анализи.
Биз андан ары клиникалык мүнөздөмөлөр боюнча тобокелдик упайларынын айырмачылыктарын бааладык. Тилке диаграммасы (4А-сүрөт) клиникалык мүнөздөмөлөр менен тобокелдик упайларынын ортосундагы жалпы байланышты көрсөтөт. Атап айтканда, улгайган бейтаптардын тобокелдик упайлары жогору болгон (4B-сүрөт). Мындан тышкары, II стадиядагы бейтаптардын тобокелдик упайлары I стадиядагы бейтаптарга караганда жогору болгон (4C-сүрөт). PAAD бейтаптарындагы шишиктин даражасына келсек, 3-класстагы бейтаптардын тобокелдик упайлары 1 жана 2-класстагы бейтаптарга караганда жогору болгон (4D-сүрөт). Андан ары биз бир өзгөрмөлүү жана көп өзгөрмөлүү регрессиялык анализдерди жүргүзүп, тобокелдик упайлары (p < 0,001) жана жаш курагы (p = 0,045) PAAD менен ооруган бейтаптарда көз карандысыз прогностикалык факторлор экенин көрсөттүк (5A-B-сүрөт). ROC ийри сызыгы PAAD менен ооругандардын 1, 2 жана 3 жылдык жашоо узактыгын алдын ала айтууда тобокелдик упайынын башка клиникалык мүнөздөмөлөргө караганда жогору экенин көрсөттү (5C-E-сүрөт).
Прогностикалык тобокелдик моделдеринин клиникалык мүнөздөмөлөрү. Гистограмма (A) TCGA-PAAD когортасындагы бейтаптардын (B) жашын, (C) шишик стадиясын, (D) шишик даражасын, тобокелдик баллын жана жынысын көрсөтөт. **p < 0.01
Прогностикалык тобокелдик моделдеринин көз карандысыз божомолдук анализи. (AB) Прогностикалык тобокелдик моделдеринин жана клиникалык мүнөздөмөлөрүнүн бир өзгөрмөлүү (A) жана көп өзгөрмөлүү (B) регрессиялык анализи. (CE) Прогностикалык тобокелдик моделдери жана клиникалык мүнөздөмөлөр үчүн 1, 2 жана 3 жылдык ROC
Ошондуктан, биз убакыт менен тобокелдик упайларынын ортосундагы байланышты изилдедик. Биз PAAD бейтаптарындагы тобокелдик упайынын CD8+ Т клеткалары жана NK клеткалары менен тескери корреляцияланганын аныктадык (6A-сүрөт), бул жогорку тобокелдик тобунда иммундук функциянын басылганын көрсөтүп турат. Ошондой эле, биз жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторунун ортосундагы иммундук клеткалардын инфильтрациясынын айырмасын баалап, бирдей натыйжаларды таптык (7-сүрөт). Жогорку тобокелдик тобунда CD8+ Т клеткаларынын жана NK клеткаларынын инфильтрациясы азыраак болгон. Акыркы жылдары катуу шишиктерди дарылоодо иммундук текшерүү пункттарынын ингибиторлору (ICI) кеңири колдонулуп келет. Бирок, уйку безинин рагында ICI колдонуу сейрек ийгиликтүү болгон. Ошондуктан, биз жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторундагы иммундук текшерүү пункттарынын гендеринин экспрессиясын бааладык. Биз CTLA-4 жана CD161 (KLRB1) төмөнкү тобокелдик тобунда ашыкча экспрессияланганын аныктадык (6B-G-сүрөт), бул төмөнкү тобокелдик тобундагы PAAD бейтаптары ICIге сезгич болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
Прогностикалык тобокелдик моделинин жана иммундук клеткалардын инфильтрациясынын корреляциялык анализи. (A) Прогностикалык тобокелдик модели менен иммундук клеткалардын инфильтрациясынын ортосундагы корреляция. (BG) Жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторундагы ген экспрессиясын көрсөтөт. (HK) Жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторундагы белгилүү бир ракка каршы дары-дармектер үчүн IC50 маанилери. *p < 0.05, **p < 0.01, ns = маанилүү эмес
Биз андан ары TCGA-PAAD когортасындагы тобокелдик упайлары менен кеңири таралган химиотерапия агенттеринин ортосундагы байланышты бааладык. Биз уйку безинин рагында көп колдонулган ракка каршы дары-дармектерди издеп, жогорку жана төмөнкү тобокелдик топторунун ортосундагы алардын IC50 маанилериндеги айырмачылыктарды талдадык. Жыйынтыктар көрсөткөндөй, AZD.2281 (олапариб) IC50 мааниси жогорку тобокелдик тобунда жогору болгон, бул жогорку тобокелдик тобундагы PAAD бейтаптары AZD.2281 дарылоосуна туруктуу болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат (6H-сүрөт). Мындан тышкары, паклитаксел, сорафениб жана эрлотинибдин IC50 маанилери жогорку тобокелдик тобунда төмөн болгон (6I-K-сүрөт). Андан ары биз жогорку тобокелдик тобунда IC50 мааниси жогору 34 ракка каршы дары-дармекти жана жогорку тобокелдик тобунда IC50 мааниси төмөн 34 ракка каршы дары-дармекти аныктадык (2-таблица).
lncRNA, mRNA жана miRNA кеңири таралган жана рактын өнүгүшүндө чечүүчү ролду ойной тургандыгын танууга болбойт. Бир нече рак түрлөрүндө жалпы жашоону алдын ала айтууда mRNA же miRNAнын маанилүү ролун колдогон көптөгөн далилдер бар. Албетте, көптөгөн прогностикалык тобокелдик моделдери да lncRNAга негизделген. Мисалы, Луо жана башкалар. Изилдөөлөр LINC01094 ПКнын көбөйүшүндө жана метастазында негизги ролду ойной тургандыгын жана LINC01094түн жогорку экспрессиясы уйку безинин рагы менен ооругандардын жашоосу начар экенин көрсөтөрүн көрсөттү [16]. Лин жана башкалар тарабынан сунушталган изилдөө lncRNA FLVCR1-AS1дин төмөндөшү уйку безинин рагы менен ооругандардын жашоосу начар экенин көрсөттү [17]. Бирок, иммунитетке байланыштуу lncRNAлар рак менен ооругандардын жалпы жашоосун алдын ала айтуу жагынан салыштырмалуу аз талкууланат. Акыркы учурда рак менен ооругандардын жашоосун алдын ала айтуу жана ошону менен дарылоо ыкмаларын тууралоо үчүн прогностикалык тобокелдик моделдерин түзүүгө көп иш жумшалды [18, 19, 20]. Рактын башталышында, өнүгүшүндө жана химиотерапия сыяктуу дарылоолорго жооп берүүдө иммундук инфильтраттардын маанилүү ролу жөнүндө түшүнүк өсүп жатат. Көптөгөн изилдөөлөр шишикке инфильтрацияланган иммундук клеткалар цитотоксикалык химиотерапияга жооп берүүдө маанилүү ролду ойной турганын тастыктады [21, 22, 23]. Шишиктин иммундук микрочөйрөсү шишик менен ооругандардын жашоо деңгээлинде маанилүү фактор болуп саналат [24, 25]. Иммунотерапия, айрыкча ICI терапиясы, катуу шишиктерди дарылоодо кеңири колдонулат [26]. Иммундук гендер прогностикалык тобокелдик моделдерин түзүү үчүн кеңири колдонулат. Мисалы, Су жана башкалар. Иммундук прогностикалык тобокелдик модели энелик без рагы менен ооругандардын прогнозун алдын ала айтуу үчүн белок коддоочу гендерге негизделген [27]. lncRNA сыяктуу коддолбогон гендер да прогностикалык тобокелдик моделдерин түзүү үчүн ылайыктуу [28, 29, 30]. Луо жана башкалар төрт иммундук байланыштуу lncRNAны сынап көрүшкөн жана жатын моюнчасынын рагы коркунучу үчүн алдын ала айтуу моделин түзүшкөн [31]. Хан жана башкалар. Жалпысынан 32 дифференциалдуу экспрессияланган транскрипт аныкталган жана анын негизинде 5 маанилүү транскрипти камтыган божомолдоо модели түзүлгөн, ал бөйрөктү трансплантациялоодон кийин биопсия менен далилденген курч четке кагууну алдын ала айтуу үчүн абдан сунушталган курал катары сунушталган [32].
Бул моделдердин көпчүлүгү ген экспрессиясынын деңгээлине, белок коддоочу гендерге же коддобогон гендерге негизделген. Бирок, бир эле ген ар кандай геномдордо, маалымат форматтарында жана ар кандай бейтаптарда ар кандай экспрессия маанилерине ээ болушу мүмкүн, бул болжолдоочу моделдерде туруксуз баалоолорду жаратат. Бул изилдөөдө биз так экспрессия маанилеринен көз карандысыз эки жуп lncRNA менен акылга сыярлык модель курдук.
Бул изилдөөдө биз иммунитетке байланыштуу гендер менен корреляциялык анализ аркылуу биринчи жолу irlncRNAны аныктадык. Дифференциалдуу экспрессияланган lncRNAлар менен гибриддештирүү аркылуу 223 DEirlncRNAны скринингден өткөрдүк. Экинчиден, жарыяланган DEirlncRNA жупташтыруу ыкмасына [31] негизделген 0 же 1 матрицасын түздүк. Андан кийин прогностикалык DEirlncRNA жуптарын аныктоо жана прогностикалык тобокелдик моделин түзүү үчүн бир өзгөрмөлүү жана лассо регрессиялык анализдерин жүргүздүк. Биз PAAD менен ооруган бейтаптардагы тобокелдик упайлары менен клиникалык мүнөздөмөлөрдүн ортосундагы байланышты андан ары талдап чыктык. Биздин прогностикалык тобокелдик моделибиз PAAD бейтаптарындагы көз карандысыз прогностикалык фактор катары жогорку класстагы бейтаптарды төмөнкү класстагы бейтаптардан жана жогорку класстагы бейтаптарды төмөнкү класстагы бейтаптардан натыйжалуу айырмалай аларын аныктадык. Мындан тышкары, прогностикалык тобокелдик моделинин ROC ийри сызыгынын AUC маанилери 1 жылдык божомол үчүн 0,905, 2 жылдык божомол үчүн 0,942 жана 3 жылдык божомол үчүн 0,966 болгон.
Изилдөөчүлөр CD8+ Т клеткаларынын инфильтрациясы жогору болгон бейтаптар ICI дарылоосуна көбүрөөк сезгич экенин билдиришкен [33]. Шишиктин иммундук микрочөйрөсүндө цитотоксикалык клеткалардын, CD56 NK клеткаларынын, NK клеткаларынын жана CD8+ Т клеткаларынын курамынын көбөйүшү шишикти басуучу таасирдин себептеринин бири болушу мүмкүн [34]. Мурунку изилдөөлөр шишикке инфильтрацияланган CD4(+) T жана CD8(+) T деңгээлинин жогору болушу узак жашоо менен олуттуу байланышта экенин көрсөткөн [35]. CD8 Т клеткаларынын начар инфильтрациясы, неоантигендин төмөн жүктөмү жана жогорку иммуносупрессивдүү шишик микрочөйрөсү ICI терапиясына жооп бербөөгө алып келет [36]. Биз тобокелдик баллы CD8+ Т клеткалары жана NK клеткалары менен терс корреляцияда экенин аныктадык, бул тобокелдик баллы жогору болгон бейтаптар ICI дарылоосуна ылайыктуу эмес болушу мүмкүн экенин жана начар прогнозго ээ болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
CD161 табигый киллер (NK) клеткаларынын маркери болуп саналат. CD8+CD161+ CAR менен трансдукцияланган Т клеткалары HER2+ уйку безинин түтүк аденокарцинома ксенотрансплантат моделдеринде in vivo шишикке каршы натыйжалуулукту жогорулатат [37]. Иммундук текшерүү пунктунун ингибиторлору цитотоксикалык Т лимфоциттер менен байланышкан протеин 4 (CTLA-4) жана программаланган клетка өлүмүнүн протеини 1 (PD-1)/программаланган клетка өлүмүнүн лиганд 1 (PD-L1) жолдорун бутага алышат жана көптөгөн тармактарда чоң потенциалга ээ. CTLA-4 жана CD161 (KLRB1) экспрессиясы жогорку тобокелдик топторунда төмөн, бул жогорку тобокелдик баллдары бар бейтаптар ICI дарылоосуна жарамдуу болбошу мүмкүн экенин дагы бир жолу көрсөтүп турат. [38]
Жогорку тобокелдиктеги бейтаптарга ылайыктуу дарылоо ыкмаларын табуу үчүн, биз ар кандай ракка каршы дары-дармектерди талдап, PAAD менен ооругандарда кеңири колдонулган паклитаксел, сорафениб жана эрлотиниб PAAD менен ооруган жогорку тобокелдиктеги бейтаптарга ылайыктуу болушу мүмкүн экенин аныктадык. [33]. Чжан жана башкалар ДНКнын бузулуу реакциясынын (DDR) ар кандай жолундагы мутациялар простата рагы менен ооругандарда начар прогнозго алып келиши мүмкүн экенин аныкташкан [39]. Уйку безинин рагы Olaparib Ongoing (POLO) сыноосу көрсөткөндөй, олапариб менен колдоочу дарылоо уйку безинин түтүк аденокарциномасы жана BRCA1/2 гендик мутациялары бар бейтаптарда биринчи линиядагы платина негизиндеги химиотерапиядан кийин плацебого салыштырмалуу прогрессиясыз жашоону узарткан [40]. Бул бейтаптардын бул кичи тобунда дарылоонун натыйжалары бир кыйла жакшырат деген олуттуу оптимизмди жаратат. Бул изилдөөдө AZD.2281 (олапариб) IC50 мааниси жогорку тобокелдик тобунда жогору болгон, бул жогорку тобокелдик тобундагы PAAD менен ооругандар AZD.2281 менен дарылоого туруктуу болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат.
Бул изилдөөдөгү божомолдоо моделдери жакшы божомолдоо натыйжаларын берет, бирок алар аналитикалык божомолдорго негизделген. Бул жыйынтыктарды клиникалык маалыматтар менен кантип ырастоо маанилүү суроо. Эндоскопиялык ичке ийне аспирациялык УЗИ (EUS-FNA) катуу жана экстрапанкреатиялык уйку безинин жабыркоолорун диагностикалоо үчүн 85% сезгичтиги жана 98% спецификалуулугу менен алмаштыргыс ыкмага айланды [41]. EUS ичке ийне биопсиясынын (EUS-FNB) ийнелеринин пайда болушу негизинен FNAга караганда кабыл алынган артыкчылыктарга негизделген, мисалы, жогорку диагностикалык тактык, гистологиялык түзүлүштү сактаган үлгүлөрдү алуу жана ошону менен белгилүү бир диагноздор үчүн маанилүү болгон иммундук ткандарды түзүү. атайын боёо [42]. Адабияттарды системалуу карап чыгуу FNB ийнелери (айрыкча 22G) уйку безинин массаларынан ткандарды чогултууда эң жогорку натыйжалуулукту көрсөтөрүн тастыктады [43]. Клиникалык жактан алганда, аз гана сандагы бейтаптар радикалдуу хирургияга укуктуу жана көпчүлүк бейтаптарда баштапкы диагноз коюлган учурда операцияга мүмкүн болбогон шишиктер бар. Клиникалык практикада, көпчүлүк бейтаптарда баштапкы диагноз коюлган учурда операцияга мүмкүн болбогон шишиктер бар болгондуктан, бейтаптардын аз гана бөлүгү радикалдуу хирургияга ылайыктуу. EUS-FNB жана башка ыкмалар менен патологиялык ырастоодон кийин, адатта, химиотерапия сыяктуу стандартташтырылган хирургиялык эмес дарылоо тандалып алынат. Биздин кийинки изилдөө программабыз - бул изилдөөнүн прогностикалык моделин ретроспективдүү талдоо аркылуу хирургиялык жана хирургиялык эмес когорталарда сыноо.
Жалпысынан алганда, биздин изилдөө жупташкан irlncRNAга негизделген жаңы прогностикалык тобокелдик моделин түздү, ал уйку безинин рагы менен ооругандарда келечектүү прогностикалык мааниге ээ экенин көрсөттү. Биздин прогностикалык тобокелдик моделибиз медициналык дарылоого ылайыктуу PAAD менен ооругандарды айырмалоого жардам бериши мүмкүн.
Учурдагы изилдөөдө колдонулган жана талданган маалыматтар топтому тиешелүү автордон акылга сыярлык суроо-талап боюнча жеткиликтүү.
Суй Вэн, Гун X, Чжуан Y. COVID-19 пандемиясы учурунда терс эмоцияларды эмоционалдык жөнгө салууда өзүнө ишенүүнүн ортомчулук ролу: кесилиш изилдөө. Int J Ment Health Nurs [журнал макаласы]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Суй Вэн, Гун Х, Цяо Х, Чжан Л, Ченг Ж, Донг Ж ж.б. Үй-бүлө мүчөлөрүнүн интенсивдүү терапия бөлүмдөрүндө альтернативдүү чечимдерди кабыл алуу боюнча көз караштары: системалуу сереп. INT J NURS STUD [журнал макаласы; сереп]. 2023 01/01/2023;137:104391.
Винсент А, Герман Ж, Шулих Р, Хрубан Р.Х., Гоггинс М. Уйку безинин рагы. Ланцет. [Журнал макаласы; изилдөөнү колдоо, NIH, сырттан окуу; изилдөөнү колдоо, АКШдан тышкары өкмөт; сереп]. 2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
Илич М, Илич И. Уйку безинин рагынын эпидемиологиясы. Дүйнөлүк гастроэнтерология журналы. [Журналдагы макала, сереп]. 2016 28.11.2016;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Уйку безинин рагы менен ооругандардын жалпы жашоо узактыгын алдын ала айтуу үчүн tp53 менен байланышкан жаңы номограмма. BMC Cancer [журнал макаласы]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Химиотерапия алып жаткан жоон ичеги рагы менен ооруган бейтаптарда ракка байланыштуу чарчоого эритмеге багытталган терапиянын таасири: рандомизацияланган көзөмөлдөнгөн сыноо. Онкологиялык медайым. [Журналдагы макала; рандомизацияланган көзөмөлдөнгөн сыноо; изилдөө АКШдан тышкары өкмөт тарабынан колдоого алынган]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Чжан Чен, Чжэн Вэн, Лу Й, Шан Л, Сюй Донг, Пан Й ж.б. Операциядан кийинки карциноэмбриондук антигендин (КЭА) деңгээли операцияга чейинки КЭА деңгээли нормалдуу болгон бейтаптарда жоон ичеги рагынын резекциясынан кийинки натыйжаны алдын ала айтат. Трансляциялык ракты изилдөө борбору. [Журнал макаласы]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Хун Вэн, Лян Ли, Гу Ю, Ци Цзы, Цю Хуа, Ян X ж.б. Иммундук системага байланыштуу lncRNAлар жаңы кол тамгаларды жаратып, адамдын боор клеткалык рак оорусунун иммундук ландшафтын алдын ала айтышат. Молекулярдык нуклеин кислоталары [Журнал макаласы]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Тоффи Р.Ж., Жу Ю., Шулих Р.Д. Уйку безинин рагынын иммунотерапиясы: тоскоолдуктар жана жетишкендиктер. Энн Гастроинтестиналдык Хирург [Журнал макаласы; сереп]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Халл Р., Мбита З., Дламини З. Узун коддолбогон РНКлар (LncRNA), вирустук шишик геномикасы жана аберранттык сплайсинг окуялары: терапиялык кесепеттери. AM J CANCER RES [журнал макаласы; сереп]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Ван Ж, Чен П, Чжан Ю, Дин Ж, Ян Ю, Ли Х. 11-Эндометриялык рактын божомолу менен байланышкан lncRNA кол тамгаларын аныктоо. Илимдин жетишкендиктери [журнал макаласы]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Цзян С, Рен Х, Лю С, Лу З, Сюй А, Цин С ж.б. Папиллярдык клеткалуу бөйрөк клеткалык рак оорусунда РНК менен байланыштыруучу белок прогностикалык гендерди жана дары-дармек кандидаттарын комплекстүү талдоо. преген. [Журнал макаласы]. 2021 01/20/2021;12:627508.
Ли Х, Чен Ж, Ю К, Хуан Х, Лю З, Ван Х ж.б. Аутофагияга байланыштуу узун коддолбогон РНКнын мүнөздөмөлөрү эмчек рагынын божомолун алдын ала айтат. преген. [Журнал макаласы]. 2021 01/20/2021;12:569318.
Чжоу М, Чжан З, Чжао Х, Бао С, Ченг Л, Сун Ж. Иммундук байланыштагы алты lncRNA кол тамгалары көп формадагы глиобластома оорусунун прогнозун жакшыртат. MOL нейробиологиясы. [Журнал макаласы]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Ву Б, Ван К, Фэй Ж, Бао Ы, Ван Х, Сонг З ж.б. Жаңы три-lncRNA кол тамгалары уйку безинин рагы менен ооругандардын аман калышын алдын ала айтат. ONKOL ӨКҮЛДӨРҮ. [Журнал макаласы]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Луо К, Лин К, Ху К, Жу Х, Жу Ж, Жу З. LINC01094 губкаланган miR-577 аркылуу LIN28B экспрессиясын жана PI3K/AKT жолун жөнгө салуу менен уйку безинин рагынын өнүгүшүнө өбөлгө түзөт. Mol Therapeutics – Нуклеин кислоталары. 2021;26:523–35.
Лин Ж, Чжай Х, Зоу С, Сюй З, Чжан Ж, Цзян Л ж.б. lncRNA FLVCR1-AS1 жана KLF10 ортосундагы оң пикир PTEN/AKT жолу аркылуу уйку безинин рагынын өнүгүшүнө тоскоол болушу мүмкүн. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Чжоу X, Лю X, Зенг X, Ву Д, Лю Л. Боор клеткалык карциномасында жалпы жашоону алдын ала айткан он үч генди аныктоо. Biosci Rep [журнал макаласы]. 2021 04/09/2021.
Жарыяланган убактысы: 2023-жылдын 22-сентябры